Jalur Proses Terjadinya Nefropati Diabetes

Jalur proses terjadinya nefropati diabetes sangatlah panjang untuk dijelaskan. Namun, jalur proses terjadinya nefropati diabetes dapat terjadi karena beberapa jalur. Jalur proses terjadinya nefropati diabetes yang dimaksud diantarnya jalur metabolik, jalur poliol glukosa, jalur AGEs, dan lain-lain. Semua jalur tersebut dapat membuat terjadinya nefropati diabetes pada penderita penyakit diabetes melitus. Namun, sebenarnya terjadinya nefropati diabetes ini dapat terjadi melalui glukotoksisitas terhadap membran basal yang membuat jalu-jalur tersebut terjadi pada penderita penyakit diabetes melitus.


jalur proses terjadinya nefropati diabetes
 Alat cek gula darah multi fungsi merek Nesco


Jalur Proses Terjadinya Nefropati Diabetes Melitus

Glukotoksisitas terhadap basal membran dapat melalui jalur:

1. Jalur proses terjadinya nefropati diabetes melitus melalui jalur metabolik (metabolic pathway)// Jalur metabolik (metabolic pathway) adalah faktor metabolik diawali dengan hiperglikemia, glukosa dapat bereaksi secara proses non enzimatik dengan asam amino bebas menghasilkan AGEs (advance glycosilation end-products).

Peningkatan AGEs akan menimbulkan kerusakan pada glomerulus ginjal. Terjadi juga akselerasi jalur poliol, dan aktivasi protein kinase C. Pada alur poliol (polyol pathway) terjadi peningkatan sorbitol dalam jaringan akibat meningkatnya reduksi glukosa oleh aktivitas enzim aldose reduktase. Peningkatan sorbitol akan mengakibatkan berkurangnya kadar inositol yang menyebabkan gangguan osmolaritas membran basal.

Aldose reduktase adalah enzim utama pada jalur poliol yang merupakan sitosolik monomerik oxidoreduktase yang mengkatalisa NADPH-dependent reduction dari senyawa karbon, termasuk glukosa. Aldose reduktase mereduksi aldehid yang dihasilkan oleh ROS (Reactive Oxygen Species) menjadi inaktif alkohol serta mengubah glukosa menjadi sorbitol dengan menggunakan NADPH sebagai kofaktor. Pada sel, aktivitas aldose reduktase cukup untuk mengurangi glutathione (GSH) yang merupakan tambahan stress oksidatif. Sorbitol dehidrogenase berfungsi untuk mengoksidasi sorbitol menjadi fruktosa menggunakan NAD sebagai kofaktor. Mekanisme melalui produksi intraseluler prekursor AGE (Advanced Glycation End-Product) menyebabkan kerusakan pembuluh darah.

Perubahan ikatan kovalen protein intraseluler oleh prekursor dikarbonil AGE akan menyebabkan perubahan pada fungsi seluler sedangkan adanya perubahan pada matriks protein ekstraseluler mengakibatkan interaksi abnormal dengan matriks protein yang lain dan dengan integrin. Perubahan plasma protein oleh prekursor AGE membentuk rantai yang akan berikatan dengan reseptor AGE kemudian menginduksi perubahan pada ekspresi gen pada sel endotel, sel mesangial, dan makrofag. Keadaan hiperglikemia menyebabkan peningkatan DAG (Diacylglycerol), yang selanjutnya mengaktivasi protein kinase-C, utamanya pada isoform. Aktivasi PKC menyebabkan beberapa akibat patogenik melalui pengaruhnya terhadap endothelial nitric oxide synthetase (eNOS), endotelin-1 (ET-1), vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor- (TGF- ) dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), dan aktivasi NF-kB dan NAD(P)H oxidase.

2. Jalur proses terjadinya nefropati diabetes melitus melalui jalur poliol glukosa 
Jalur poliol glukosa diubah menjadi sorbitol oleh enzim aldosa reduktase. Di dalam ginjal enzim aldose reduktase merupakan peran utama dalam mengubah glukosa menjadi sorbitol. Bila kadar glukosa darah meningkat maka kadar sorbitol akan meningkat dalam sel ginjal dan menyebabkan berkurangnya mio-inositol yang dapat mengganggu osmoregulasi sel sehingga sel tersebut rusak.

Aldose reduktase dalam keadaan normal adalah untuk mengurangi efek toksik aldehida dalam sel, sedang dalam keadaan kritis aldose reduktase mengalami perubahan glukosa menjadi sorbitol dan juga mengubah glukosa menjadi fruktosa, proses ini membutuhkan NADPH sebagai kofaktor regenerasi antioksidan intraseluler pada keadaan kritis.

Produk AGEs merupakan reaksi antara glukosa dan protein yang akan meningkatkan produk glikosilasi dengan proses non enzimatik protein antara prekursor dikarbonil yang merupakan turunan glukosa intraseluler dengan amino dari protein intraseluler dan ekstraseluler.  Terbentuknya AGEs dapat merusak sel karena mengganggu struktur protein intrasel dan ekstrasel seperti kolagen. Adanya penimbunan ini dalam jangka panjang, akan merusak membran basalis dan mesangium yang akhirnya akan merusak seluruh glomerulus.

Viberti mengemukakan gangguan hemodinamik dan hipertrofi mendukung adanya hipertensi glomeruler dan hiperfiltrasi. Hiperfiltrasi akan menyebabkan terjadinya filtrasi protein, di mana pada keadaan normal tidak terjadi. Bila terjadi reabsorbsi tubulus terhadap protein meningkat, maka akan terjadi akumulasi protein dalam sel epitel tubulus dan menyebabkan pelepasan sitokin inflamasi seperti endotelin-1, osteoponin dan monocyte chemoatractant protein-1 (MCP-1).

Faktor ini akan mengubah ekspresi dari sitokin proinflamasi dan fibrosis sitokin ke infiltrasi sel mononukleus, menyebabkan kerusakan tubulointerstisial dan terjadi renal scaring/renal injury.

3. Jalur proses terjadinya nefropati diabetes melitus melalui jalur AGEs 
Jalur AGEs, precursor AGEs keluar secara difus dan memodifikasi molekul matriks ekstraseluler, mengubah sinyal matriks, dan menyebabkan disfungsi sel. Protein yang dimodifikasi berikatan dengan reseptor AGE (RAGE) dan mengaktifkan sitokin inflamasi dan faktor pertumbuhan.

4. Jalur proses terjadinya nefropati diabetes melitus melalui jalur Protein kinase C  
Jalur Protein kinase C (PKC) merupakan keadaan hiperglikemia berat dalam sel yang meningkatkan sintesis molekul diasil gliserol dan merupakan kofaktor penting aktifasi PKC. Hiperglikemia intrasel mengaktifasi PKC dan menimbulkan berbagai efek ekspresi gen.

5. Jalur proses terjadinya nefropati diabetes melitus melalui jalur heksosamin
Jalur heksosamin metabolisme hiperglikemia intrasel melalui jalur glikolisis,  glukosa 6 fosfat diubah menjadi fruktosa 6 fosfat dengan sinyal enzim glutamine fructose 6 phosphat amidotranferase (GFAT) menjadi glukosamin 6 fosfat, uridin diphosphate (UDP) dan N-asetil glukosamin. Bila N-asetil glukosamin berkonyugasi dengan residu faktor transkripsi serin dan treonin, maka akan terjadi berbagai perubahan ekspresi gen.


Oleh: Bidan Esi
Editor: Adrie Noor
Daftar Pustaka: soccerpluseducation.org



Terima kasih untuk Like/comment FB :